Hier finden Sie Antworten auf allgemeine Fragen zum Packmittel:
- Welche allgemeinen Anforderungen werden an Packmittel und deren Spezifikationen im pharmazeutischen Umfeld gestellt?
- Welches sind die wichtigsten Primärpackmittel?
- Welche Auswirkungen können Wechselwirkungen zwischen Primär-Packmitteln und Produkt haben?
- Welche Aufgaben erfüllen Sekundärpackmittel?
- Welche Kennzeichnungsvorgaben müssen beachtet werden?
- Welche Vorteile bietet eine Standardisierung von Packmitteln?
- Auf welche Weise können Packmittel zur Arzneimittelsicherheit beitragen?
- Was ist bei der Erstellung von Packmittelspezifikationen zu beachten?
- Wie kann der Prozess der Packmittelprüfung koordiniert werden?
- Worauf ist bei der Lagerung und Statuskennzeichnung von Packmitteln zu achten?
Allgemeine Anforderungen an Packmittel
Unter Packmittel werden im Folgenden Materialien verstanden, welche zur Verpackung von industriell hergestellten Fertigarzneimitteln dienen. Diese Packmittel müssen sowohl einzeln als auch im Verbund miteinander spezifische Anforderungen erfüllen.
Die wichtigste Anforderung ist, das geprüfte und freigegebene Produkt bis zum Gebrauch beim Anwender zu sichern. Die Produktspezifikation muss in ihren festgelegten Grenzen bis zum Ablauf des Haltbarkeitsdatums gewährleistet bleiben!
Darüber hinaus müssen die Packmittel zu jeder Zeit der bei den Behörden gemeldeten und hinterlegten Spezifikation (Zulassung) entsprechen. Abweichungen hiervon müssen den Behörden gemeldet werden und führen in schwerwiegenden Fällen zu einem Rückruf aus dem betroffenen Markt.
Anforderungen, die sich hauptsächlich auf die Materialbeschaffenheit und Funktionalität beziehen, ergeben sich durch die Verarbeitung der Packmittel auf Hochleistungsverpackungsanlagen, der Nutzung entlang der Vertriebskette vom Hersteller über das Versandlager zum Großhändler und weiter in die Apotheke. Die einfache und sichere Handhabe durch den Patienten muss natürlich ebenfalls gewährleistet sein.
Weitere Anforderungen, die Aspekte der Benutzerfreundlichkeit und Arzneimittelsicherheit betreffen, wie Blindenschrift, Kindersicherheit, Betrugskontrolle, Fälschungssicherheit und Originalitätssicherung sind in den letzten Jahren neu hinzugekommen.
Als Primärpackmittel werden alle produktberührenden Packmittel verstanden. Unter anderem sind dies Folien aus Kunststoff und Aluminium, Glas in unterschiedlicher Ausführung und Qualität, Kunststoff- und Elastomer-Verschlüsse, Tuben aus Aluminium, Kunststoffen und Verbundmaterialien, Behältnisse aus Kunststoff, Aluminium und Blech sowie deren Verschlüsse.
Alle anderen Packmittel eines Fertigarzneimittels, wie Packungsbeilagen, Broschüren, Etiketten, Haftetiketten, Faltschachteln und Beigabeteile (z.B. Dosierhilfen, Applikatoren…) bezeichnet man als Sekundärpackmittel.
Allen bedruckten Packmitteln kommt besondere Bedeutung zu, da diese Packmittel produktspezifische Informationen enthalten und Fehler weitreichende Konsequenzen nach sich ziehen.
Gemäß den Begriffsbestimmungen des EU-GMP-Leitfadens zählen die Packmittel (Verpackungsmaterial) nicht zu den Ausgangsstoffen. Dennoch sollen beim Umgang mit dem Verpackungsmaterial die gleichen Anforderungen wie bei Ausgangsstoffen gelten. So heißt es in Kapitel 5.45 des EU-GMP-Leitfadens (März 2015): „Dem Einkauf, der Handhabung und der Kontrolle des primären und bedruckten Verpackungsmaterials sollte ebenso viel Aufmerksamkeit gewidmet werden wie den Ausgangstoffen.“ Dies ist verständlich, da die Packmittel teilweise in direkter Verbindung zum Produkt stehen und durch Kennzeichnungsfehler bzw. falsche Zuordnungen erhebliche Probleme für den Anwender entstehen können. Die Verantwortlichkeiten für den Umgang mit Verpackungsmaterialien sind klar geregelt.
Abb. 1: Verantwortlichkeiten im Umgang mit Verpackungsmaterialien
Bezogen auf die Packmittel und deren Festlegung ergeben sich unternehmensbezogen zum Teil sehr unterschiedliche Organisationsformen. Abhängig von der Unternehmensgröße und der jeweiligen Ausrichtung können die Aufgaben unterschiedlich gewertet und damit auch unterschiedlich organisiert werden. Bei forschenden Arzneimittelherstellern mit hohem Entwicklungsaufkommen werden sich bereits in der pharmazeutischen Entwicklung Personen mit Spezialwissen um die Primärpackmittel und meist auch, aufgrund ihrer technologischen Verwandtschaft, um die medizinischen Einmalprodukte kümmern. Sollte kein ständiger Bedarf an diesem Spezialwissen bestehen, ist der „Einkauf“ dieses Wissens von anderen Bereichen des Unternehmens (Produktion) oder von außerhalb des Unternehmens eine denkbare Option.
Primärpackmittel
Aufgaben und Funktion
Die Primärpackmittel schützen das verpackte Produkt vor Einflüssen aus der Umgebung und sichern das Produkt gemäß seiner Spezifikation bis zum Gebrauch durch den Anwender.
Da die Primärpackmittel produktberührend sind, darf es zu keinen Wechselwirkungen zwischen Produkt und Material der Packmittel kommen. Die prinzipiell möglichen Wechselwirkungen Adsorption, Absorption, Diffusion und Migration sind in der Abbildung schematisch dargestellt.
Abb. 2: Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Umwelt
Von Adsorption und Absorption können Wirkstoffe, Konservierungsmittel, Hilfsstoffe und Lösungsmittel betroffen sein. Hierdurch können Wirkstoffverluste, die Verminderung der antimikrobiellen Eigenschaften, die Zersetzung durch Verlust der stabilisierenden Bestandteile und Aromaverlust am Arzneimittel auftreten. Folgeerscheinungen am Packmaterial können Quellungen, Veränderungen der mechanischen Eigenschaften, Spannungskorrosion, Verfärbungen und eine Veränderung der Permeabilität sein.
Bei den Diffusionsvorgängen verhält es sich meist so, dass Lösungsmittel aus dem Arzneimittel nach außen und Wasserstoff, Sauerstoff sowie Kohlendioxid von außerhalb in das Arzneimittel hinein diffundieren. Hierdurch kann es am Arzneimittel zu einem oxidativen Abbau der Wirkstoffe, einer pH-Wert Veränderung, einer Zersetzung durch Hydrolyse, einer Aufnahme von Fremdaromen und einer Veränderung von Geruchs- oder Geschmackskomponenten kommen. Auch das Aussehen des Produktes kann sich verändern.
Eine weitere unerwünschte Wechselwirkung ist die Migration. Darunter versteht man das Wandern niedermolekularer Stoffe (z.B. Weichmacher) an die Oberfläche von Kunststoffen (in diesem Fall das Packmittel) oder in umgebende Medien (in diesem Fall das Arzneimittel). Meist migrieren aus den Packmitteln Additive (wie Stabilisatoren, Gleitmittel, Weichmacher, Farbstoffe, Vernetzer, Vulkanisationsbeschleuniger, Füllstoffe, Katalysatoren, Antistatika, UV- Adsorber) in das Arzneimittel. Als Folgeerscheinung der Migration können am Arzneimittel Verfärbungen durch Farblässigkeit des Packstoffes, Trübungen und Ausfällungen, Wirkstoffzersetzung sowie Geruchs- und Geschmacksveränderungen auftreten. An den Packmitteln kann es durch die Migration zu Farbänderungen durch Pigmentverluste, Versprödungen durch Weichmacherabgabe, Alterung durch Stabilitätsverluste sowie Permeabilitätsveränderungen kommen.
Um Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Packmittel richtig bewerten zu können, ist sowohl ein umfangreiches Wissen über die Inhaltsstoffe des Arzneimittels als auch der Packmittel erforderlich.
Auswahl geeigneter Primärpackmittel
Die Auswahl der Primärpackmittel beginnt bereits frühzeitig im Rahmen der pharmazeutischen Entwicklung. Der zuständige Produktentwickler wird bereits aus der Produktzusammensetzung und den ersten orientierenden Haltbarkeitsprüfungen spezifische Produktanforderungen erkennen und danach die Primärpackmittel auswählen. So können die Arzneimittel z.B. licht- oder feuchtigkeitsempfindlich sein oder bekannte Inkompatibilitäten aufweisen. Dennoch zeigen sich erst nach Lagerungsversuchen über einen längeren Zeitraum, welche die klimatischen Bedingungen der globalen Klimazonen nachempfinden, Veränderungen am Produkt und/oder an der Primärverpackung.
Das Risiko einer Änderung der Primärverpackung, bedingt durch nicht ausreichende Einlagerungsergebnisse, kann durch die Auswahl und den Einsatz von unterschiedlichen Primärpackmittelausführungen während der frühen Phase der pharmazeutischen Entwicklung minimiert werden. Spätere Änderungen der Primärpackmittel sind meist mit großem Aufwand verbunden und behindern im Extremfall die frühzeitige Ausbietung eines neuen oder die weitere Vermarktung eines bereits ausgebotenen Arzneimittels.
Sinnvollerweise finden auch gesetzliche Anforderungen der Zielmärkte, spezifische Anforderungen an die Funktion des Produktes (z.B. kindergerecht, seniorengerecht) und bestehende Produktionsmöglichkeiten bereits frühzeitig Eingang in das Auswahlverfahren der Primärpackmittel.
Abb. 3: Kriterien für die Auswahl von Primärpackmitteln
Blister
Mit dem Einsatz von Kunststoffen in der Verpackung entstand vor ca. 60 Jahren eine damals ganz neue Verpackungsform für feste Arzneiformen. Eine vorgefertigte Kunststoffbahn wird erhitzt, danach verformt und in diesem verformten Zustand abgekühlt. In die so geschaffenen Vertiefungen werden die Tabletten oder Kapseln eingelegt und mit einer dünnen Aluminiumfolie verschlossen. Durch das Stanzen der so entstandenen Verpackung entstehen einzelne Blister in unterschiedlicher Größe und Form. Das Arzneimittel bleibt bis zum Gebrach jeder einzelnen Einheit in seiner schützenden Umhüllung. Die dem Produkt abgewandte Seite der Aluminiumfolie wird zur sicheren Kennzeichnung des Arzneimittels genutzt.
Grundsätzlich ist jedes verformbare, bahnförmige Material für diese Verpackungsform geeignet. Am Anfang der Entwicklung stand mit PVC (Polyvinylchlorid) ein günstiges und in ausreichender Menge gefertigtes Material zur Verfügung. Zur Verbesserung der Wasserdampfbarriere wurde die PVC-Bahn mit PVDC unterschiedlicher Menge beschichtet. Zur Erreichung besserer Gasbarrieren sind mittlerweile weitere Kombinationen unterschiedlicher Kunststoffe als Blistermaterial verfügbar. Darüber hinaus gibt es verformbare Aluminiumfolien für sehr feuchtigkeitsempfindliche Produkte.
Nach 1980 begann eine Diskussion über umweltkritische Produkte. Die gesamte Chlorchemie wurde hierbei in Frage gestellt. Um einem drohenden Verbot von PVC als Verpackungsmaterial zu entgehen wurde nach Alternativen gesucht. Als besonders geeignet erwies sich Polypropylen (PP), da dieses sowohl PVC- als auch PVC/PVDC-Folien ersetzen kann. Ab 1992/93 wurde PP-Tiefziehfolie von einigen Firmen als neue Blisterfolie eingesetzt. Bald darauf war es auch möglich, einen Einstoff-PP-Blister herzustellen. Bei dieser Verpackungsvariante wird die Aluminium-Siegelfolie durch eine durchdrückbare PP-Folie ersetzt.
Zur qualitativen Beurteilung einer Blisterpackung ist es unumgänglich, die Wanddickenverteilung jedes Blisterhofes zu ermitteln. Hierfür stehen induktiv messende Prüfgeräte zur Verfügung. Problematisch ist dies bei Kunststofffolienverbunden, da hierbei die unterschiedlichen Folienanteile nur im Verbund zu messen sind. Mögliche Fehlstellen lassen sich auf diesem Weg nicht erkennen. Des Weiteren ist die Qualität der Versiegelung zu bestimmen. Die üblicherweise genutzte Blaubadprüfung im Vakuum zeigt hier nur grobe Material- und/oder Siegelfehler. Gasdurchlässige Material- und/oder Siegelfehler sind hiermit nicht zu erkennen! Eine zwar aufwändige, aber dafür bessere Prüfmethode ist die Druckabfallprüfung jedes Blisterhofes, um gasdurchlässige Undichtigkeiten zu finden sowie die Beurteilung des Blisters auf einem Lichttisch, um Verletzungen der Aluminiumfolie zu erkennen.
Kunststoffbehälter
Für feste Arzneiformen sind neben der Blisterverpackung noch Behälter aus Kunststoff von Bedeutung. Die in den USA gebräuchliche Vertriebsform, bei der die Tabletten oder Kapseln in der Apotheke umgepackt werden, erfordert meist größere Einheiten, die als Bulkware in HDPE und/oder PP-Behältern von den Herstellern geliefert werden. Gebräuchlich sind runde oder eckige Behältnis, die in Baureihen von 30 cm3 bis 1000 cm3 hergestellt werden. Die Behälter sind mit einer Aluminiumfolie versiegelt und mit kindergesicherten Verschlüssen verschlossen. Zur Kennzeichnung dient ein Haftetikett. Die Packungsbeilage wird klein gefaltet an das Behältnis geklebt. Außerhalb der USA wird diese Verpackungsform auch zur Belieferung von Krankenhäusern genutzt. Die einwandfreie Versiegelung mit der Aluminiumfolie wird in der Verpackungsmaschine mittels eines Vakuumprüfgerätes überprüft.
Glasbehälter und Aluminiumröhren mit den dazugehörenden Verschlüssen werden nur noch stark rückläufig für feste Arzneiformen genutzt.
Injektions-/Infusionsbehältnisse und Zubehör
Für den Bereich der Primärpackmittel für parenterale Anwendungen und deren Zubehör besteht schon seit Jahrzehnten ein überaus umfangreiches Normenwerk. Ausgehend von deutschen (DIN) Normen, wurde auf europäischer (EN) und noch wichtiger auf internationaler (ISO) Ebene ein jederzeit nutzbarer Packmittelstandard beschrieben. Die Normen enthalten Festlegungen über:
- Design, Maße, Toleranzen und Funktionalität,
- Identifizierung von Bestandteilen in Elastomeren,
- Physikalische, chemische und biologische Anforderungen,
- Qualitätsmanagementsysteme.
Für die tägliche Arbeit empfiehlt sich das DIN-Taschenbuch 231 „Primäre Packmittel und Zubehör für pharmazeutische Verwendungen“ aus dem Beuth Verlag und die Recherche in den aktuellen Normen.
Dort werden alle wesentlichen Primärpackmittel für diesen Anwendungsbereich wie Ampullen, Röhrengläser, Injektions- und Infusionsflaschen aus Hüttenglas sowie die dazugehörenden Gummistopfen und Bördelkappen als auch vorgefüllte Spritzen und sog. Pens im Detail beschrieben und festgelegt.
Über diese Standards hinaus bedarf es für spezielle Anforderungen möglicherweise besonderer Lösungen. Hier empfiehlt es sich immer mit den führenden Unternehmen dieses Marktsegmentes zusammen zu arbeiten und gemeinsam Weiterentwicklungen zu betreiben.
Tuben aus Aluminium, Kunststoff und Verbundmaterial
Salben und Gele für üblicherweise topische Anwendungen werden in Tuben aus Aluminium verpackt und mit Kunststoffverschlüssen verschlossen. Die Tuben werden aus beim Aluminiumhersteller vorgefertigten Ronden kalt verformt. Je nach Rondenausführung entstehen Tuben mit oder ohne Verschlussmembran. Die Innenseite der Tube wird mit einem Schutzlack möglichst porenfrei versehen. Auf der offenen Befüllseite wird eine elastische Gummierung aufgetragen, die nach dem Befüllen und Verschließen innerhalb der Tubenbördelung einen dichten Verschluss erzeugt. Die Tubenaußenseite wird bedruckt. Durch ein konisches Weiten der gezogenen Tube entstehen konisch geformte Tuben, die ineinandergesteckt das Transport- und Lagervolumen erheblich reduzieren und auch die Handhabung an der Verpackungsanlage erleichtern.
Tuben werden in sehr großer Stückzahl auch in anderen Bereichen als Verpackungsmaterial genutzt (Zahnpflege, Lebensmittel, Kosmetik, technische Anwendungen u.a.). In diesen Anwendungen haben Tuben aus Kunststoff (Kosmetik) und Verbundmaterial (Zahnpflege) teilweise bedeutende Marktanteile. Der Einsatz dieser Tubenausführungen für pharmazeutische Produkte ist meist durch die erforderliche lange Haltbarkeitszeit und die im Vergleich zu anderen Anwendungen geringe Produktions-/Auftragsmenge limitiert.
Auch für Tuben gibt es ein umfangreiches Normenwerk, welches auch die Anlieferverpackung und Endverpackung umfasst. Auch hier empfiehlt sich die Recherche der aktuellen Normen beim Deutschen Institut für Normung (DIN).
Glas- und Kunststoffflaschen und Zubehör für flüssige Produkte
Flüssige, pharmazeutische Produkte wie Säfte, Tropfen oder Emulsionen zum oralen oder äußerlichen Gebrauch werden in Behältnissen aus Glas und unterschiedlichen Kunststoffmaterialien abgefüllt. Bei den Glasflaschen gibt es genormte Behältnisse und Mündungsformen sowie ebenfalls genormte Verschlüsse aus Metall und Kunststoff (s. DIN Taschenbuch 231). Produktbezogen sind Tropfer, Pipettenmonturen, Sprühaufsätze und Dosiersysteme (z.B. Saugheber) in unterschiedlichsten Ausführungen verfügbar oder werden produktspezifisch neu entwickelt.
Besondere Bedeutung kommt immer dem Zusammenspiel von Glas-/Kunststoffmündung und dem Dichtelement des Verschlusses zu. Idealerweise dichtet die Verschlusskonstruktion an unterschiedlichen Stellen der Mündung und verhindert damit ein ungewolltes Auslaufen des Produktes bei Lagerung und während des Gebrauches.
Zur Sicherstellung der Dichtigkeit dieser Verpackungsform ist es unbedingt erforderlich, die optimalen Grenzen des Aufschraubmoments und die hieraus resultierenden Werte des Abschraubmoments nach Lagerung (stehend, liegend und überkopf lagernd) zu kennen. Da diese Verpackungsform häufig für Kinderarzneimittel eingesetzt wird, ist auch an eine geprüfte Kindersicherung zu denken.
Sekundärpackmittel
Aufgaben und Funktion
Als Sekundärpackmittel bezeichnet man alle Bestandteile einer Fertigpackung, die nicht direkt mit dem Produkt in Berührung kommen. Im Wesentlichen sind dies Etiketten, Gebrauchsinformationen (Packungsbeilage) und Faltschachteln.
Sie dienen vor allem dem Schutz der Primärverpackung, der Kennzeichnung des Arzneimittels und der kostengünstigen Herstellung einer Arzneimittelpackung sowie der effektiven Handhabung entlang der Verteilkette bis zum Verbraucher.
Die Kennzeichnung wird durch die Zulassungsbehörden geregelt und ist größtenteils ein Bestandteil der Zulassungsunterlagen.
Etiketten/Haftetiketten
Vor allem unbedruckte bzw. schwer zu bedruckende Primärpackmittel, wie z.B. Kunststoffbehälter oder Glasflaschen, werden mittels Etiketten/Haftetiketten bestückt, um damit eine eindeutige Kennzeichnung der Primärverpackung zu erreichen.
Ein Vorteil dieser Vorgehensweise ist, dass die Primärpackungen in größeren Losen gefertigt, geprüft und freigegeben und dann Teilmengen davon bedarfsgerecht weiterverpackt werden können, z.B. für verschiedene Abpackaufträge für unterschiedliche Länder.
Die Absicherung dieser Vorgehensweise erfordert eindeutige Spezifikationen und geprüfte Zuordnungen von Primärpackung und Etikett/Haftetikett.
Sinnvollerweise erhalten die Etiketten/Haftetiketten eine eindeutige Kennzeichnung mittels einer Codierung (Balkencode und/oder platzsparender 2D Matrixcode), die im Abpackprozess kontrolliert und dokumentiert werden muss. In vielen Fällen wird zur genauen Rückrechnung des Haftetikettenverbrauches eine fortlaufende Nummerierung jedes Haftetiketts auf dem Trägerband aufgedruckt.
Aufgrund der höheren Abpackgeschwindigkeiten verdrängen Haftetiketten immer mehr die in der Verpackungsmaschine mit Leim versehenen Etiketten.
Idealerweise sollten die Etiketten/Haftetiketten so fest mit den Primärpackungen verbunden sein, dass ein nachträgliches zerstörungsfreies Ablösen des Etiketts/Haftetiketts nicht mehr möglich ist. Hierfür muss die Klebstoffauswahl entsprechend des zu beklebenden Untergrunds erfolgen.
Bei geringen Objektdurchmessern (z.B. Ampullen, Spritzen, kleine Flaschen…) sollte ein Etikettenmaterial mit geringer Steifigkeit gewählt werden und auch die Konstruktion des Etiketts/Haftetiketts die Rückstellkräfte verringern.
Speziell für Haftetiketten gibt es besondere Anwendungen, z.B. als Verschlussetiketten oder als Preis-/Rezeptetiketten (z.B. Bollini in Italien).
Gebrauchsinformationen/Packungsbeilagen
Einen ganz wesentlichen Teil einer Fertigpackung stellt die Gebrauchsinformation dar. Hierin erfährt der Anwender des Arzneimittels alles Notwendige zum sicheren Gebrauch des Arzneimittels.
Im Lauf der letzten Jahrzehnte hat der Textumfang der Gebrauchsinformationen erheblich zugenommen. Hinzu kommen noch Schriftvorgaben der Registrierungsbehörden, die dadurch eine für den Patienten bessere Lesbarkeit erreichen wollen. Für Länder mit drei Sprachen (z.B. Belgien, Schweiz) werden bereits die für Gebrauchsinformationen üblichen Druckformatgrenzen der Druckmaschinen erreicht. Des Weiteren müssen die Gebrauchsinformationen entsprechend der Faltschachtelgröße in der Verpackungsanlage klein gefaltet und bei hohen Geschwindigkeiten zusammen mit dem verpackten Produkt verarbeitet werden. In immer mehr Fällen kann dies nur durch vorgefaltete oder auf ihr endgültiges Maß gefaltete Gebrauchsinformationen erreicht werden. Sogenannte In-/Outserts oder auch klebegebundene booklets verdrängen deshalb immer mehr die früher üblichen, in Paketen gelieferten Gebrauchsinformationen. Damit erfolgt auch die Verlagerung des Falzens zum Hersteller der Gebrauchsinformationen.
Die Kennzeichnung der Gebrauchsinformationen zur Verhinderung von Untermischungen erfolgt mittels eindeutigen Balkencodes und sogenannten Sichtmarken an der Schnittkante von ungefalzten Blättern. Bei endgefalzten Packungsbeilagen werden bereits 2D Matrixcodes zur Kontrolle genutzt. Ein über die letzte Falzkante gedruckter Balkencode ersetzt die oben genannte Sichtmarke.
Der Einsatz von 2D Matrixcodes als Ersatz der bisher üblichen Balkencodes stellt auch eine überlegenswerte Alternative für andere Packmittelbereiche dar, da hierbei die aufwändige Verwaltung der Codenummern entfallen kann.
Üblicherweise werden für Gebrauchsinformationen Dünndruckpapiere mit einem Flächengewicht von 50 g/m2 eingesetzt. Für vor- und/oder endgefalzte Packungsbeilagen werden bereits geeignete Dünndruckpapiere von 40 g/m2 angeboten. Zu beachten ist, dass das Papiergewicht nur ein kaufmännischer Parameter ist. Zur richtigen Festlegung eines für diese spezielle Anwendung geeigneten Papiers sollten Werte für die Dicke, Opazität, Lumineszenz, Steifigkeit, Porosität, Rauigkeit und Reißfestigkeit bekannt sein und verbindlich festgelegt werden.
Schnitt- und Falzabmessungen in engen Toleranzen sowie die Kontrolle der Raumfeuchtigkeit im jeweiligen Lagerort und an der Verpackungsanlage sind für eine problemlose Verarbeitung von Gebrauchsinformationen eine wesentliche Voraussetzung.
Faltschachteln
In fast allen Fällen erfolgt die Abgabe eines Arzneimittels an den Endanwender (Arzt, Patient) in einer Faltschachtel. Die Faltschachtel umhüllt und schützt das primärverpackte Arzneimittel, die Gebrauchsinformation und ggf. Zupackteile bis zur Anwendung.
Die Bedruckung dient zur eindeutigen Identifizierung des Arzneimittels (Produktname, generische Wirkstoffbezeichnung, Dosierung), gibt erste Einnahme- und Gebrauchshinweise und zeigt die Chargennummer und das Verfalldatum als Aufdruck oder Prägung. Darüber hinaus weist die Faltschachtel einen Balkencode und/oder 2D- Matrixcode, der die Abrechnung, die Originalität und die Rückverfolgung sicherstellt, sowie weitere, meist landes- und/oder produktspezifische Angaben auf.
Auch bei den Faltschachteln führen die Vielzahl der Bedruckungsanforderungen vor allem bei Packungen für Länder mit drei Sprachen und die ebenfalls hieraus resultierende Zunahme der Packungsbeilagenabmaße zu einer Vergrößerung der Faltschachtelabmessung.
Faltschachteln werden üblicherweise im Offset-Druckverfahren hergestellt, wobei mit bis zu 6 Einzelfarben oder mit vier Standardfarben (cyan, magenta, gelb, schwarz) im sogenannten Vierfarbsatz plus einem Schutzlack auf einen Kartonbogen gedruckt wird. Vereinzelt wird auch im Flexo-Druckverfahren von der Rolle gedruckt.
Der bedruckte/lackierte Bogen wird dann in einem weiteren Fertigungsschritt auf einer Flachbettstanze ausgeschnitten und gerillt (an den sogenannten Rilllinien wird der Faltschachtelkarton gefaltet). In diesem Verarbeitungsschritt wird der Karton auch geprägt (verformt), um z.B. die Punkte der Blindenschrift zu erzeugen. Der nicht zur fertigen Faltschachtel gehörende Abfall kann in diesem Verarbeitungsschnitt automatisch entfernt werden.
Im letzten Verarbeitungsschritt wird der flache, ausgestanzte Kartonzuschnitt entlang der Rilllinien gebrochen und mittels Dispersionsklebstoff zu einer Faltschachtel verklebt. Nach dem Durchlaufen einer Presse werden die Faltschachteln genau abgezählt und in einer Transportverpackung geschützt verpackt und gekennzeichnet. Hierbei ist zu beachten, dass die Faltschachteln in der Transportverpackung nicht übermäßig gepresst werden, da sie sich sonst nach entsprechender Lagerung nicht mehr aufstellen lassen.
In der pharmazeutischen Industrie wird als Kartonmaterial für Faltschachteln meist GC 2 (gestrichener Frischfaserkarton) oder GD1 (gestrichener Karton mit Recyclinganteil) verwendet. Auch hier ist die Gewichtsangabe in g/m2 nur eine kaufmännische Größe. Zur technischen Beschreibung der Kartonqualität besser geeignet ist der Wert der Biegesteifigkeit längs/quer und die maximale Dicke. Eine gleichbleibende Qualität wird durch die Vorgabe einer bestimmten Kartonsorte eines oder mehrerer, vergleichbarer Kartonhersteller erreicht. Zu beachten ist auch, dass die Kartonoberfläche zur Bedruckung mit unterschiedlichen Druckverfahren (Ink-Jet, Laser, Tinte…) geeignet ist. Zum Teil schließen sich die Anforderungen der Druckverfahren gegenseitig aus!
Die Standardisierung der Faltschachtelkonstruktion war bereits gut gelöst. Unter der Normennummer DIN 55429 Teil 1 fanden sich Vorgaben zur Konstruktion, Abmessungen (A x B x H) mit Toleranzen sowie Prüfung. Sonderkonstruktionen konnten an diesen Standard angelehnt spezifiziert werden. Leider wurde diese Norm durch eine für Arzneimittelfaltschachteln nur sehr bedingt einsetzbare Norm (DIN EN 14054) in 2003 ersetzt. Als Lösung bleibt nur, die Inhalte der DIN 55429 Teil 1 in firmeneigene Vorgaben zu übernehmen. Sinnvoll ist auch, die vom Faltschachtelhersteller aufgrund dieser Vorgaben genutzten CAD-Daten als Kontur für die Satzarbeiten zu nutzen.
Schnitt- und Rillausführung in engen Toleranzen sowie die Kontrolle der Raumfeuchtigkeit im jeweiligen Lagerort und an der Verpackungsanlage sind für eine problemlose Verarbeitung von Faltschachteln auch von Bedeutung. Ein immer wieder zu beobachtender Fehler ist das zu starke Pressen der Faltschachteln nach dem Kleben oder das Überladen der Anlieferverpackung. Hierdurch wird die Faltschachtel so stark geschädigt, dass sie sich in der Verpackungsanlage nicht mehr störungsfrei aufrichten lässt.
Wellpappfaltkisten
Faltkisten aus Wellpappe werden als Umverpackung für einzelne Verkaufsverpackungen oder für in Bündeln zusammengefasste Verkaufsverpackungen eingesetzt. Die genaue Anpassung der Wellpappfaltkisten führt häufig zu einer relativ großen Vielzahl von unterschiedlichen Wellpappfaltkistenabmessungen, die alle logistisch zu handhaben sind. Zu überlegen ist deshalb eine Standardisierung passend zur Palette (meist 1200×800 mm oder 1200×1000 mm) und den Regal- und Transportfahrzeughöhen, die dann eine bestmögliche Bestückung der Faltkisten ergibt. Hierbei bietet die Verpackung von Hand mehr Möglichkeiten im Vergleich zur maschinellen Endverpackung. Da bei der Verpackung von pharmazeutischen Produkten meist nicht von der Transport- und Lagersituation aus gedacht und optimiert wird, ist ein optimales Endergebnis nicht einfach zu erreichen.
Es empfiehlt sich, die Innenabmessung (innen A x B x H) möglichst mit geringen Toleranzen vorzugeben und abhängig vom gewählten Material die Außenabmessungen (außen A x B x H) mit größeren Toleranzen zu versehen.
Für leichte, meist nicht mittragende Inhalte hat es sich bewährt, einen maximalen Stapelstauchdruck bei einem maximalen Stauchweg als Materialvorgabe für die fertige Wellpappfaltkiste zu spezifizieren. Bei der Festlegung dieser Werte bilden die Transport- und Lagerbelastungen mit einem Sicherheitsfaktor versehen die Grundlage.
Mittlerweile werden auch in der Verpackung von Arzneimitteln automatisch arbeitende Maschinen eingesetzt. Diese Maschinen öffnen, bestücken und verschließen die Wellpappfaltkisten. Die hierfür geeigneten Wellpappfaltkisten dürfen bei Anlieferung und Lagerung nicht beschädigt werden. Spezielle Stanzausführungen sowie die Verlegung der Klebelasche auf die Außenseite helfen bei der reibungslosen Verarbeitung. Wichtig ist wie bei allen Verpackungsmaterialien aus Papier und Karton die Einhaltung der optimalen relativen Feuchte bei der Lagerung und in den Verpackungsbetrieben.
Kennzeichnungsvorgaben
Die Kennzeichnungsvorgaben ergeben sich im Detail aus den Anforderungen der Zulassungsbehörden der zu beliefernden Länder. In der EU besteht die Möglichkeit, neue Arzneimittel zentral bei der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMA / European Medicines Agency) einzureichen. Die EMA empfiehlt nach einem standardisierten Verfahren der Europäischen Kommission die Zulassung für alle Länder der EU zum gleichen Tag.
Der EMA sind 31 Staaten (auch nicht EU-Mitgliedsstaaten) beigetreten, in denen 24 Sprachen gesprochen werden. Die EMA arbeitet mit festgelegten Templates für jede Sprache, genauen Vorgaben für die Platzierung der Texte und gibt Mindestschriftgrößen vor.
Die EMA erhält sogenannte mock-ups (pdf der bedruckten Packmittel) in Englisch und Mehrsprachenausführung (meist dreisprachig für Belgien) und specimen (Original Packmittel – ungeklebt bzw. ungefaltet) für alle Packungsgrößen. Die standardisierte Vorgehensweise macht die Kombination von Ländern/Sprachen in einer Packung möglich.
Die jeweiligen Landesgesetze sind innerhalb der EU bezüglich der Kennzeichnungsvorgaben harmonisiert und den EMA-Anforderungen angepasst worden.
Standardisierung von Packmitteln
Ein wesentlicher Einsparungseffekt sowohl bei der Herstellung als auch bei der Verarbeitung der Packmittel entsteht durch die gemeinsame Nutzung von Standards.
Material, Abmessungen, Konstruktion und Aufmachungen/Farben können standardisiert werden.
Bei Glasflaschen und Aluminiumtuben und den dazugehörenden Verschlüssen ist durch die Normierung ein Material- und Konstruktionsstandard entstanden, der von vielen Kunden genutzt wird. Bei allen anderen Verpackungsformen, besonders bei Blisterpackungen, wird meist ein Unternehmens- und/oder Standortstandard eingesetzt und dadurch ein großes Einsparungspotential vernachlässigt.
Bemühungen, dies zu verbessern, sind vielfältig unternommen worden. Besonders ist in diesem Zusammenhang auf die Arbeiten des FFPI (Faltschachteln für die Pharmazeutische Industrie) hinzuweisen, die mit der PAS 1009 (Public Available Specification – Beuth Verlag) einen zu überdenkenden Vorschlag gemacht hat.
Schutz vor Arzneimittelfälschungen
Beim Schutz vor Arzneimittelfälschungen können alle Packmaterialien einen sehr wertvollen Beitrag leisten. Da die Originalität des Arzneimittels (Tablette, Saft, Salbe…) ohne zum Teil sehr umfangreiche Prüfungen nicht zu erkennen ist, muss das Verpackungsmaterial diese Aufgabe übernehmen.
Zu unterscheiden sind hier offene und verdeckte Fälschungsschutzmerkmale. Des Weiteren ist es bedeutsam, in wie weit diese Merkmale bekannt sind. Idealerweise sollte der Patient die Originalpackung als solche erkennen können.
Ein „integrierter“ Fälschungsschutz wird durch gleichbleibende Ausführung aller Packmittel und das Wissen um Besonderheiten der Packmittelfertigung und des eigenen Abpackprozesses sowie der eingesetzten Technik erreicht. Da von jeder verpackten Charge Rückhaltemuster gelagert werden müssen, ist es sinnvoll, mindestens ein Rückhaltemuster für die Überprüfung von Fälschungen einzulagern und im Bedarfsfall zu nutzen. Eine geschulte Fachkraft wird ggf. sehr schnell Abweichungen vom Original erkennen.
Zur Kontrolle durch Laien bietet sich, wo erlaubt, die Übernahme von Technologien aus dem Hochsicherheitsbereich (Geldherstellung, Ausweis- und Dokumentensicherung) und deren Adaption in die Herstellungspraxis von Packmitteln für Arzneimittel an. Zu beachten ist, dass diese Technologien zwar die Hürden für die Fälscher erhöhen, aber nur in einem übergreifenden Fälschungssicherungskonzept ihre Wirkung entfalten können.
Sowohl die Auswahl der Technologien als auch deren Umsetzung in die Packmittel ist eine Spezialaufgabe und obliegt der Geheimhaltung.
Inwieweit die beginnende Serialisierung und Kontrolle der Arzneimittelpackungen in einigen Ländern, die Anforderungen an die Fälschungssicherung verändern wird, werden die kommenden Jahre zeigen.
Packmittelspezifikationen
Eine richtig erstellte Packmittelspezifikation stellt eine umfassende Beschreibung des Packmittels dar und dient zur Vorgabe an die jeweiligen Packmittellieferanten. Des Weiteren ist sie die Grundlage für die Qualitätsprüfungen beim Packmittellieferanten und bei der Eingangskontrolle beim Arzneimittelhersteller.
Besondere Bedeutung hat die richtige Zuordnung aller Packmittelspezifikationen und Eindrucke (Partienummer, Verfalldatum, Preis) in einer Verpackungsstückliste als Vorgabe für den Verpackungsbetrieb.
Hieraus ergibt sich, dass es notwendig ist, fachlich gut ausgebildete Personen mit der Koordinierung und Zusammenfassung dieser Vorgaben und Unterlagen zu betrauen. Bei Packmittelsortimenten mit 1.000 und mehr Einzelkomponenten verlangt dies eine IT-unterstützte Vorgehensweise.
Da wesentliche Anforderungen an die Packmittel aus dem Verpackungsvorgang und den hierfür genutzten Verpackungsanlagen entstehen, werden die für die Packmittelspezifikation verantwortlichen Personen meist produktionsnah zu finden sein. Die für die Verpackung notwendigen Packmittelvorgaben und Verpackungsvorschriften müssen in schriftlicher Version autorisiert vorliegen, da sie auch für die Freigabe durch den Qualitätsverantwortlichen benötigt werden. In diese meist technischen Vorgaben müssen die Vorgaben zur Bedruckung der jeweiligen Packmittel eingebunden werden. Dies dürfte heute immer eine durch Satzprogramme erstellte pdf-Vorlage sein. Des Weiteren sind Vorgaben des Packmittelherstellers und der Logistik-/Einkaufsabteilungen für eine ausreichende Packmittelspezifikation notwendig.
Abhängig vom zu verpackenden Arzneimittelsortiment ist eine Änderungsfrequenz von drei bis vier Änderungen pro Jahr, vor allem bei den bedruckten Packmitteln, wie Gebrauchsinformationen und Faltschachteln, zu berücksichtigen. Die Erstellung von Packmittel-Spezifikationen erfordert einen eindeutigen und robusten Prozess, der auch einen extremen, kurzfristigen Änderungsumfang problemlos bewältigen kann.
Grundsätzlich sind Inhalte der Packmittelspezifikation von Primärpackmitteln bereits in den Unterlagen der Pharmazeutischen Technologie und daraus resultierend in den Registrierungsunterlagen des Arzneimittels vorgegeben. Wichtige Aspekte bei der Auswahl des Primärpackmittels wurden im Kapitel Primärpackmittel beschrieben. Abhängig von der jeweiligen Anwendungsdauer des Arzneimittels ergeben sich die Anzahl der zu verpackenden Produkte und damit die Bestückung der Verpackung.
Im Rahmen dieser Vorgaben wird dann eine geeignete Verpackungsanlage ausgewählt. Die Standards (wie z.B. Packmittelmaße) dieser Maschine werden ebenfalls für die Packmittelspezifikationen benötigt.
In sehr vielen Fällen kann auch auf Datenblätter der Packmaterialhersteller und/oder Packmittelhersteller (z.B. Papier- und Kartonspezifikationen, Klebstoffbeschreibungen bei Haftetiketten) zugegriffen werden. Hieraus können die für den Abpackprozess wichtigen Parameter übernommen werden oder es erfolgt ein Querverweis auf die Datenblätter mit eindeutiger Zuordnung z. B. über das Ausgabedatum.
Des Weiteren gibt es in vielen Bereichen Industriestandards (DIN-, EN- und ISO-Normen), die eine sehr gute Grundlage für die Packmittelspezifikationen bilden.
Mittlerweile haben landesspezifische Vorgaben (Schriftgröße, Textumfang, Farben, …) erheblichen Einfluss auf die Abmessungen und die Aufmachung der bedruckten Packmittel (Blister, Etiketten, Packungsbeilagen und Faltschachteln). Hierdurch müssen teilweise sogar andere Packmitteltechniken eingesetzt werden (z.B. wird eine Plano-Packungsbeilage zu einem vielfach gefalzten In-/Outsert). Dies hat wiederum Auswirkungen auf die notwendige Verpackungstechnik.
Meist werden auch weitere Vorgaben aus dem Bereich der Logistik (wie Lieferzeiten) und des Einkaufs (Konditionen) in den Packmittelspezifikationen abgebildet.
Um die Eindeutigkeit eines Packmittels sicher zu stellen, werden mehrstellige Packmittelnummern vergeben, die sich bei jedem Änderungsvorgang ändern sollten. Die Untermischung von gleichartigen Packmitteln wird durch Sichtmarken und Balkencodes oder 2D Matrixcodes sowie deren Kontrolle sowohl beim Packmittelhersteller als auch beim Verpackungsvorgang verhindert.
Einige Beispiele für Eigenschaften von Packmitteln, die in der Spezifikation festgelegt werden müssen, sind in Abbildung 4 dargestellt. Die Prüfpunkte werden üblicherweise im Rahmen der Packmittelprüfung beim Packmittelhersteller kontrolliert und mittels Zertifikat belegt. Bestimmte Prüfpunkte werden ggf. auch bei der Eingangsprüfung des Arzneimittelherstellers kontrolliert.
Abb. 4:: Packmittelgruppen mit typischen Prüfungen (nach Harl)
Zusammenfassung
Die wichtigste Anforderung an die Verpackung eines Arzneimittels ist der Schutz des Produktes, damit die Einhaltung der spezifikationskonformen Ausgangsqualität über die gesamte Laufzeit sichergestellt werden kann. Ein weiterer wesentlicher Aspekt ist die eindeutige Kennzeichnung im Sinne der Patientensicherheit. Hinzu kommen Anforderungen an die Benutzerfreundlichkeit und Arzneimittelsicherheit, wie z.B. Kindersicherung oder Originalitätsverschluss.
Die wichtigsten Primärpackmittel sowie deren Eigenschaften und Einsatzgebiete wurden vorgestellt. Bei der Auswahl der Primärpackmittel ist insbesondere auf mögliche Wechselwirkungen mit dem Arzneimittel zu achten. Hierzu liegen üblicherweise Daten aus dem frühen Stadium der Arzneimittelentwicklung vor.
Sekundärpackmittel dienen dem Schutz der Primärverpackung und der Kennzeichnung des Arzneimittels. Die Kennzeichnungsinhalte werden durch die Zulassungsbehörden geregelt und sind größtenteils Bestandteil der Zulassungsunterlagen.
Die große Vielfalt an Formen, Materialien und Abmessungen von Packmitteln erfordert einen hohen technischen Verarbeitungsaufwand. Durch die Festlegung und Nutzung einheitlicher Standards könnten hier große Einsparpotentiale realisiert werden.
Auf der anderen Seite erfordert die Abwehr von Arzneimittelfälschungen individuelle und z.T. aufwändige Maßnahmen, um die Originalität des Arzneimittels zu sichern und auch für den Verbraucher kenntlich zu machen.
Die Packmittelspezifikation stellt eine umfassende Beschreibung des Packmittels dar und dient zur Vorgabe an die jeweiligen Packmittellieferanten. Des Weiteren ist sie die Grundlage für die Qualitätsprüfungen beim Packmittellieferanten und bei der Eingangskontrolle beim Arzneimittelhersteller.
Die Prüfung auf spezifikationskonforme Qualität von Primärpackmitteln stellt aufgrund der Vielzahl spezieller Methoden eine große Herausforderung für den Arzneimittelhersteller dar und wird daher üblicherweise beim Packmittelhersteller durchgeführt. Dies setzt eine entsprechende Lieferantenqualifizierung und Vertragsgestaltung voraus. Beim Arzneimittelhersteller erfolgt dann eine reduzierte Prüfung im Rahmen der Eingangskontrolle.
Der Umgang mit Verpackungsmaterialien ist auf Grund der Untermischungs- und Verwechslungsgefahr mit hohen Risiken behaftet. Durch dezidierte Abläufe in den Bereichen Lagerung, Kennzeichnung und Transport und fachlich qualifiziertes Personal können diese Risiken reduziert werden.